Os Teus Segundos de Reflexão
Probióticos e Lactobacillus acidophilus: O Paradigma do Microbioma
Dr. Roberto Vimbert Doutorado em Medicina. Pós-graduado em Saúde Pública e Métodos de Investigação Biomédica Nestes tempos conturbados em que vivemos, importa recordar que, no século passado, a humanidade também declarou guerra às bactérias. A missão era clara: eliminar todos os microrganismos através de antibióticos e antissépticos, mantendo o corpo humano o mais "limpo" possível. O controlo das doenças infecciosas salvou milhões de vidas, mas o uso excessivo de antibióticos trouxe danos colaterais: as bactérias desenvolveram resistências, surgiram novas estirpes mais agressivas e, paradoxalmente, aumentaram as perturbações do sistema imunitário na população [1]. Cegelski e Marshall publicaram, em 2008, uma revisão em que alertavam para o ressurgimento dramático de infeções resistentes a antibióticos em todo o mundo [2]. Ao mesmo tempo, os investigadores observavam algo desconcertante: as novas gerações apresentavam sistemas imunitários alterados, com maior prevalência de alergias, asma e doenças autoimunes [3]. Hoje sabemos que precisamos de mudar de estratégia. Não se trata de eliminar todas as bactérias, mas de cultivar as boas e mantê-las em equilíbrio. O que é o “Microbioma” e porque é tão importante? O termo "microbioma" refere-se ao conjunto completo de microrganismos que vivem no nosso corpo, juntamente com todos os seus genes e as substâncias que produzem [4]. Para perceber a sua importância: o nosso trato gastrointestinal tem uma superfície de 250-300 m² (equivalente a um campo de ténis) e alberga cerca de 100 biliões de micróbios de aproximadamente 500 a 1000 espécies diferentes. Isto significa que, no organismo, temos uma proporção de 10 bactérias por cada uma das nossas células, e este ecossistema microbiano pode representar entre 1,5 e 2 kg do nosso peso corporal total [5]. Há 2500 anos, o filósofo grego Demócrito afirmou: "O homem é um pequeno cosmos". Hoje, a ciência confirma essa intuição: a microbiota intestinal não é uma simples acompanhante, mas sim um verdadeiro órgão com funções essenciais na nutrição, na imunidade e até na regulação do nosso estado de espírito [6]. As 3 funções-chave das nossas bactérias intestinais Graças às modernas técnicas de sequenciação genética, os cientistas identificaram mais de três milhões de genes microbianos e mais de 20.000 funções biológicas diferentes. De todas elas, aproximadamente 6.000 são comuns a todos os seres humanos, o que sugere a existência de um "núcleo funcional" do microbioma essencial para a saúde [7]. Estas funções podem agrupar-se em três categorias principais: 1. Nutrição e Energia As nossas bactérias intestinais recuperam energia dos alimentos que não conseguimos digerir por nós próprios, produzindo compostos chamados ácidos gordos de cadeia curta (principalmente acetato, propionato e butirato). Também produzem vitaminas essenciais (K, B12, biotina, ácido fólico) e melhoram a absorção de minerais como cálcio, magnésio e ferro. O butirato, em particular, é o "combustível" preferido das células intestinais e tem efeitos anti-inflamatórios em todo o organismo [8,9]. 2. Proteção contra Infeções Imagine o seu intestino como uma cidade onde as bactérias benéficas (Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus) ocupam todos os espaços disponíveis, impedindo que bactérias perigosas se instalem ou se multipliquem. Quando esta barreira protetora se rompe — por exemplo, após um tratamento com antibióticos — bactérias nocivas como Clostridium difficile, Salmonella ou Klebsiella podem colonizar o território e causar infeções [10]. 3. Desenvolvimento do Sistema Imunitário Mais de 70% das células do nosso sistema imunitário residem no intestino. O desenvolvimento adequado deste "exército" de defesa depende da presença de bactérias benéficas desde o nascimento [11]. É como se as nossas bactérias intestinais estivessem constantemente a treinar o nosso sistema imunitário, ensinando-o a distinguir entre ameaças reais e inofensivas. A alteração da microbiota intestinal (designada por disbiose) tem sido associada a múltiplos problemas de saúde: Doenças inflamatórias intestinais Obesidade e fígado gordo Diabetes tipo 2 Doenças cardiovasculares Ansiedade, depressão e défice cognitivo [12,13,14] O fígado é especialmente sensível a estes desequilíbrios. A evidência atual mostra que a microbiota intestinal desempenha um papel-chave no desenvolvimento da resistência à insulina, na acumulação de gordura no fígado e nos processos inflamatórios [15]. A ligação Intestino-Cérebro: o caso dos astronautas Um aspeto fascinante é a relação bidirecional entre o stress e a microbiota. Cientistas russos estudaram astronautas em preparação para voos espaciais e verificaram que, durante o treino intenso, as bactérias benéficas (Bifidobactérias e Lactobacilos) diminuíam, enquanto as potencialmente nocivas (E. coli) aumentavam. Depois do voo espacial, as bactérias perigosas aumentaram ainda mais [16]. Esta ligação ganha especial relevância quando sabemos que os doentes com défice cognitivo ligeiro ou Alzheimer apresentam uma maior prevalência de infeções por Helicobacter pylori do que as pessoas saudáveis [17,18]. Como é que o L. acidophilus nos protege? Produz substâncias antibióticas naturais: Secreta várias substâncias (lactacina B, lactacina F, acidofilina, acidolina, lactocidina) que eliminam bactérias nocivas como Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas e Staphylococcus [20,21]. Produz peróxido de hidrogénio: Esta substância é especialmente eficaz no trato geniturinário, onde mantém o pH vaginal ácido e previne infeções por fungos como Candida albicans [22]. Regula o sistema imunitário: Interage com as nossas células de defesa no intestino, promovendo respostas anti-inflamatórias saudáveis e estimulando a produção do anticorpo IgA, que atua como primeira linha de defesa nas mucosas [23,24]. Fortalece a barreira intestinal: Reforça as ligações entre as células intestinais, evitando que substâncias indesejadas ou bactérias passem para a corrente sanguínea [25]. A eficácia dos probióticos, em particular das formulações que contêm L. acidophilus, está amplamente documentada. Aqui resumimos as aplicações com maior suporte científico: Sistema Digestivo Síndrome do Intestino Irritável: Os estudos demonstram uma melhoria significativa da dor abdominal, do inchaço e a normalização do trânsito intestinal. Uma estirpe específica, Bifidobacterium infantis 35624, mostrou uma eficácia particular na redução da inflamação intestinal. Recomenda-se a toma de formulações com múltiplas estirpes em doses de 10.000 milhões de bactérias vivas por dia durante 8-12 semanas [26,27,28]. Diarreia associada a antibióticos: Uma revisão de 63 estudos com 11.811 doentes confirma uma redução de 60% na diarreia quando se tomam probióticos em conjunto com antibióticos. O ideal é começar o probiótico no mesmo dia que o antibiótico, separando as tomas por 2-3 horas, e continuar durante 2-4 semanas após terminar o tratamento. Dose: 1.000-10.000 milhões de bactérias vivas por dia [29,30,31]. Colite Ulcerosa: Formulações com múltiplas estirpes prolongam os períodos sem sintomas nesta doença inflamatória. São necessárias doses elevadas (mais de 100.000 milhões de bactérias vivas) durante 6-12 meses [32,33]. Erradicação de Helicobacter pylori: Adicionar probióticos ao tratamento com antibióticos aumenta as taxas de sucesso em 10-15% e reduz os efeitos secundários digestivos [34,35]. Prevenção de Constipações e Gripes: Em idosos, os probióticos reduzem entre 20-30% a frequência e a duração das infeções respiratórias [36,37]. Dermatite Atópica (Eczema): Em mulheres grávidas com antecedentes familiares de alergias, tomar L. rhamnosus GG durante o terceiro trimestre e a amamentação reduz em 50% o risco de o bebé desenvolver eczema. Em crianças que já têm dermatite, L. plantarum melhora os sintomas [38,39]. Saúde Íntima Feminina Candidíase Vaginal Recorrente: Tomar L. rhamnosus RC-14 e L. reuteri RC-5 por via oral permite que estas bactérias colonizem a vagina a partir do intestino e restabeleçam o pH ácido protetor. Isto reduz as recorrências em 50-70%. Recomenda-se a toma durante 3-6 meses [40,41]. Vaginose Bacteriana: Combinar probióticos orais com o tratamento antibiótico (metronidazol) melhora as taxas de cura de 40% para 88% [42,43]. Saúde Cardiovascular Colesterol Alto: Em pessoas com colesterol ligeiramente a moderadamente elevado, o L. acidophilus reduz o colesterol total em 5-10% e o colesterol LDL ("mau") em 8-15% quando tomado durante 8-12 semanas [44,45]. Saúde Mental Ansiedade e Depressão: A combinação de L. helveticus R0052 e B. longum R0175 reduz os sintomas de ansiedade e depressão, diminuindo também os níveis de cortisol (a hormona do stress). Dose: 1.000 milhões de bactérias vivas por dia durante 8-12 semanas [46,47,48]. Porque é que as formulações com múltiplas estirpes são melhores As formulações que combinam várias espécies de bactérias oferecem vantagens face aos produtos de uma única estirpe, graças aos benefícios simbióticos: Funções complementares: Diferentes espécies têm capacidades distintas. Por exemplo, a Bifidobacterium longum é excelente na produção de ácidos que reduzem o pH intestinal, enquanto a Lactobacillus plantarum gera mais substâncias antibióticas. Em conjunto, potenciam-se [49]. Maior adaptabilidade: Ao incluir múltiplas estirpes, aumenta a probabilidade de pelo menos algumas se adaptarem bem ao teu ecossistema intestinal específico. Estudos recentes mostram que cada pessoa tem um microbioma único, e as bactérias que colonizam bem uma pessoa podem não o fazer noutra [50]. Os estudos com maior qualidade científica confirmam que, em condições complexas como a Síndrome do Intestino Irritável, a Doença Inflamatória Intestinal ou na prevenção de infeções, as formulações com múltiplas espécies são mais eficazes [51,52]. Os prebióticos são o "alimento" das bactérias benéficas. Definem-se como "substratos que são utilizados seletivamente por microrganismos benéficos do intestino" [53]. Mas… Como Funcionam os Prebióticos? Como fertilizante seletivo: Os prebióticos mais estudados são os frutooligossacarídeos (FOS, da chicória) e os arabinooligossacarídeos (AOS, do larício). Estas fibras especiais alimentam de forma preferencial as Bifidobactérias e os Lactobacilos, fazendo com que cresçam mais do que outras bactérias menos benéficas [54,55]. Geram combustível para o intestino: Ao fermentarem os prebióticos, as bactérias produzem principalmente butirato, que: É a fonte de energia preferida das células intestinais (fornece 70% da sua energia) Reduz a inflamação em todo o organismo Reforça a barreira intestinal Ajuda a regular a saciedade e o metabolismo das gorduras [56,57] Criam um ambiente hostil para os agentes patogénicos: A fermentação produz ácidos que tornam o intestino mais ácido (reduzem o pH de 6,5-7,0 para 5,5-6,0), criando condições desfavoráveis para bactérias como Clostridium difficile (que causa colite grave), Salmonella (intoxicação alimentar) e E. coli enterotoxigénica (diarreia do viajante) [58]. Os estudos clínicos confirmam que os simbióticos (probióticos + prebióticos) são superiores aos probióticos isolados no tratamento da colite ulcerosa, da síndrome do intestino irritável e na prevenção de infeções [59,60]. Como escolher um probiótico de qualidade Nem todos os probióticos são iguais. Um produto de qualidade deve cumprir estes cinco critérios: Quantidade suficiente de bactérias: Mínimo de 1.000 milhões (10⁹) de bactérias vivas por dose para manutenção geral. Entre 10.000-100.000 milhões (10¹⁰-10¹¹) para condições específicas como SII, colite ou recuperação após antibióticos. Importante: esta quantidade deve estar garantida até ao fim do prazo de validade, e não apenas no momento do fabrico [61]. Proteção gastro-resistente: O ácido do estômago pode destruir até 99,9% das bactérias probióticas. As cápsulas com revestimento gastro-resistente, que só se abrem quando chegam ao intestino (como as que utilizam tecnologia pH5D), protegem as bactérias durante a passagem pelo estômago [62]. Múltiplas estirpes identificadas: O rótulo deve indicar o género, a espécie e a estirpe (exemplo: Lactobacillus acidophilus R0418). Os efeitos de uma estirpe específica não podem ser extrapolados para outras estirpes da mesma espécie [63]. Contém prebióticos: A inclusão de FOS, AOS ou inulina potencia os efeitos dos probióticos. Suporte científico: Devem existir estudos clínicos publicados que comprovem a eficácia das estirpes específicas incluídas na formulação. Depois ou durante a toma de antibióticos (evidência científica mais sólida): Tomar desde o primeiro dia do antibiótico, espaçando as tomas 2-3 horas, e continuar durante 2-4 semanas após terminar o tratamento [64,65]. Síndrome do Intestino Irritável (Evidência científica mais sólida): Formulações com múltiplas espécies durante 8-12 semanas [66,67]. Candidíase Vaginal Recorrente (Evidência científica sólida): Combinar o tratamento antifúngico com probióticos orais durante 3-6 meses [68,69]. Prevenção em Situações de Risco (Evidência científica sólida): Idosos, atletas de alto rendimento, viajantes para zonas tropicais [70,71]. Prevenção de Alergias em Bebés (Evidência científica sólida): Mulheres grávidas com antecedentes familiares de alergias podem tomar L. rhamnosus GG durante o último trimestre e a amamentação [72,73]. A tua saúde começa no intestino O paradigma do microbioma ensina-nos que a saúde não passa por eliminar todas as bactérias, mas por cultivar um ecossistema equilibrado. Como disse a bióloga Lynn Margulis: "A vida é um caos artístico controlado”. Os probióticos, especialmente as formulações que combinam L. acidophilus com outras bactérias benéficas e prebióticos, são uma ferramenta com sólida base científica para manter ou restaurar este equilíbrio. Mas lembra-te: os probióticos são mais eficazes quando combinados com: Uma alimentação rica em fibra prebiótica (legumes, fruta, leguminosas, cereais integrais) Alimentos fermentados (iogurte natural, kéfir, chucrute, kimchi) Limitação de açúcares refinados e alimentos ultraprocessados Gestão do stress e descanso adequado O teu intestino é uma grande oportunidade para melhorares a tua saúde, como se ela dependesse de um jardim. Os probióticos são as sementes, os prebióticos o fertilizante, mas tu és o jardineiro. Referências Bibliográficas Vimbert R. Microbiota "a bactéria protetora": Probióticos, Micronutrientes e Fitoquímicos na modulação do microbioma humano. Masterclass 2017. Madrid-Barcelona, outubro de 2017. Cegelski L, Marshall GR, Eldridge GR, Hultgren SJ. A biologia e as perspetivas futuras dos anti-infecciosos: das pequenas moléculas à biologia de sistemas e às interações com o microbioma. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2008;363(1527):3895-3913. Vimbert R. Microbiota "a bactéria protetora": Probióticos, Micronutrientes e Fitoquímicos na modulação do microbioma humano. Masterclass 2017. Madrid-Barcelona, outubro de 2017. Lederberg J, McCray AT. 'Ome Sweet 'Omics — um tesouro genealógico de palavras. The Scientist. 2001;15:8. Rambaud JC. Ecologia bacteriana do trato digestivo e defesa do organismo. Annales de Gastroentérologie et d'Hépatologie (Paris). 1991;28(6-7):293-8. Vimbert R. Microbiota "a bactéria protetora": Probióticos, Micronutrientes e Fitoquímicos na modulação do microbioma humano. Masterclass 2017. Madrid-Barcelona, outubro de 2017. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. Um catálogo de genes microbianos do intestino humano estabelecido por sequenciação metagenómica. Nature. 2010;464:59-65. Topping DL, Clifton PM. Ácidos gordos de cadeia curta e função colónica humana: papéis do amido resistente e dos polissacáridos não amiláceos. Physiological Reviews. 2001;81(3):1031-1064. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. O papel dos ácidos gordos de cadeia curta na interação entre a dieta, a microbiota intestinal e o metabolismo energético do hospedeiro. Journal of Lipid Research. 2013;54(9):2325-2340. Vimbert R. Microbiota "a bactéria protetora": Probióticos, Micronutrientes e Fitoquímicos na modulação do microbioma humano. Masterclass 2017. Madrid-Barcelona, outubro de 2017. Ramiro-Puig E, Pérez-Cano FJ, Castellote C, Franch A, Castell M. O intestino: peça-chave do sistema imunitário. Revista Española de Enfermedades Digestivas. 2008;100(1):29-34. Frazier TH, DiBaise JK, McClain CJ. Microbiota intestinal, permeabilidade intestinal, inflamação induzida pela obesidade e lesão hepática. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2011;35(5 Suppl):14S-20S. Loh G, Blaut M. Papel das bactérias intestinais comensais nas doenças inflamatórias intestinais. Gut Microbes. 2012;3:544-555. Kountouras J, Tsolaki M, Gavalas E, Boziki M, Zavos C, Karatzoglou P, et al. Relação entre a infeção por Helicobacter pylori e a doença de Alzheimer. Neurology. 2006;66(6):938-40. Eslamparast T, Eghtesad S, Hekmatdoost A, Poustchi H. Probióticos e doença hepática gordurosa não alcoólica. Middle East Journal of Digestive Diseases. 2013;5:129–136. Lizko NN, Silov VM, Syrych GD. Acontecimentos no desenvolvimento da disbacteriose intestinal no ser humano em condições extremas. Nahrung. 1984;28:599-605. Kountouras J, Tsolaki M, Boziki M, Gavalas E, Zavos C, Stergiopoulos C, et al. Associação entre a infeção por Helicobacter pylori e o défice cognitivo ligeiro. European Journal of Neurology. 2007;14(9):976-82. Kountouras J, Tsolaki M, Gavalas E, Boziki M, Zavos C, Karatzoglou P, et al. Relação entre a infeção por Helicobacter pylori e a doença de Alzheimer. Neurology. 2006;66(6):938-40. Taverniti V, Guglielmetti S. Propriedades promotoras da saúde de Lactobacillus helveticus. Frontiers in Microbiology. 2012;3:392. Makras L, De Vuyst L. A inibição in vitro de bactérias patogénicas Gram-negativas por bifidobactérias é causada pela produção de ácidos orgânicos. International Dairy Journal. 2006;16(9):1049-1057. De Keersmaecker SCJ, Verhoeven TLA, Desair J, Marchal K, Vanderleyden J, Nagy I. A forte atividade antimicrobiana de Lactobacillus rhamnosus GG contra Salmonella typhimurium deve-se à acumulação de ácido láctico. FEMS Microbiology Letters. 2006;259(1):89-96. Reid G, Younes JA, Van der Mei HC, Gloor GB, Knight R, Busscher HJ. Restauro da microbiota: recuperação natural e suplementada das comunidades microbianas humanas. Nature Reviews Microbiology. 2011;9(1):27-38. Cario E. Recetores Toll-like nas doenças inflamatórias intestinais: uma década depois. Inflammatory Bowel Diseases. 2010;16(9):1583–1597. de Kivit S, Tobin MC, Forsyth CB, Keshavarzian A, Landay AL. Regulação das respostas imunitárias intestinais através da ativação dos TLR: implicações para probióticos e prebióticos. Frontiers in Immunology. 2014;5:60. Corridoni D, Pastorelli L, Mattioli B, Locovei S, Ishikawa D, Arseneau KO, et al. As bactérias probióticas regulam a permeabilidade epitelial intestinal na ileíte experimental através de um mecanismo dependente de TNF. PLoS One. 2012;7(7):e42067. Sinn DH, Song JH, Kim HJ, Lee JH, Son HJ, Chang DK, et al. Efeito terapêutico de Lactobacillus acidophilus-SDC 2012, 2013 em doentes com síndrome do intestino irritável. Digestive Diseases and Sciences. 2008;53(10):2714-2718. Ortiz-Lucas M, Tobías A, Saz P, Sebastián JJ. Efeito das espécies probióticas nos sintomas da síndrome do intestino irritável: uma meta-análise atualizada. Revista Española de Enfermedades Digestivas. 2013;105(1):19-36. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O'Mahony L, et al. Eficácia de um probiótico encapsulado Bifidobacterium infantis 35624 em mulheres com síndrome do intestino irritável. The American Journal of Gastroenterology. 2006;101(7):1581-1590. Gao XW, Mubasher M, Fang CY, Reifer C, Miller LE. Eficácia dose-resposta de uma fórmula probiótica proprietária de Lactobacillus acidophilus CL1285 e Lactobacillus casei LBC80R na profilaxia da diarreia associada a antibióticos e da diarreia associada a Clostridium difficile em doentes adultos. The American Journal of Gastroenterology. 2010;105(7):1636-1641. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-análise: probióticos na diarreia associada a antibióticos. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012;35(12):1355-1369. Johnston BC, Ma SS, Goldenberg JZ, Thorlund K, Vandvik PO, Loeb M, et al. Probióticos para a prevenção da diarreia associada a Clostridium difficile: revisão sistemática e meta-análise. Annals of Internal Medicine. 2012;157(12):878-888. Furrie E, Macfarlane S, Kennedy A, Cummings JH, Walsh SV, O'neil DA, et al. A terapêutica simbiótica (Bifidobacterium longum/Synergy 1) inicia a resolução da inflamação em doentes com colite ulcerosa ativa: um ensaio piloto aleatorizado e controlado. Gut. 2005;54(2):242-9. Derwa Y, Gracie DJ, Hamlin PJ, Ford AC. Revisão sistemática com meta-análise: a eficácia dos probióticos na doença inflamatória intestinal. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017;46(4):389-400. Wang YH, Huang Y. Efeito da suplementação com Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidum à terapêutica tripla padrão na erradicação de Helicobacter pylori e nas alterações dinâmicas da flora intestinal. World Journal of Microbiology and Biotechnology. 2014;30(3):847-853. Sýkora J, Valečková K, Amlerová J, Siala K, Dedek P, Watkins S, et al. Efeitos de um produto de leite fermentado especialmente desenvolvido, contendo o probiótico Lactobacillus casei DN-114 001, na erradicação de H. pylori em crianças: um estudo prospetivo, aleatorizado e em dupla ocultação. Journal of Clinical Gastroenterology. 2005;39(8):692-698. Guillemard E, Tondu F, Lacoin F, Schrezenmeir J. O consumo de um produto lácteo fermentado contendo o probiótico Lactobacillus casei DN-114 001 reduz a duração das infeções respiratórias em idosos num ensaio aleatorizado e controlado. British Journal of Nutrition. 2010;103(1):58-68. Makino S, Ikegami S, Kume A, Horiuchi H, Sasaki H, Orii N. Redução do risco de infeção em idosos através da ingestão de iogurte fermentado com Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1. British Journal of Nutrition. 2010;104(7):998-1006. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probióticos na prevenção primária da doença atópica: um ensaio aleatorizado, controlado por placebo. The Lancet. 2001;357(9262):1076-1079. Han Y, Kim B, Ban J, Lee J, Kim BJ, Choi BS, et al. Ensaio aleatorizado sobre Lactobacillus plantarum CJLP133 para o tratamento da dermatite atópica. Pediatric Allergy and Immunology. 2012;23(7):667-673. Reid G, Charbonneau D, Erb J, Kochanowski B, Beuerman D, Poehner R, et al. O uso oral de Lactobacillus rhamnosus GR-1 e L. fermentum RC-14 altera significativamente a flora vaginal: ensaio aleatorizado, controlado por placebo, em 64 mulheres saudáveis. FEMS Immunology & Medical Microbiology. 2003;35(2):131-134. Falagas ME, Betsi GI, Athanasiou S. Probióticos para a prevenção da candidíase vulvovaginal recorrente: uma revisão. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;58(2):266-272. Anukam KC, Osazuwa E, Ahonkhai I, Ngwu M, Osemene G, Bruce AW, et al. Reforço da terapêutica antimicrobiana com metronidazol da vaginose bacteriana com o probiótico oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 e Lactobacillus reuteri RC-14: ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo. Microbes and Infection. 2006;8(6):1450-1454. Ya W, Reifer C, Miller LE. Eficácia de cápsulas vaginais probióticas na vaginose bacteriana recorrente: um estudo em dupla ocultação, aleatorizado e controlado por placebo. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2010;203(2):120-e1. Ooi LG, Ahmad R, Yuen KH, Liong MT. Lactobacillus acidophilus CHO-220 e inulina reduziram o colesterol total plasmático e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade através da alteração dos transportadores lipídicos. Journal of Dairy Science. 2010;93(11):5048-5058. Rerksuppaphol S, Rerksuppaphol L. Ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e controlado de Lactobacillus acidophilus mais Bifidobacterium bifidum versus placebo em doentes com hipercolesterolemia. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2015;9(3):KC01. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Avaliação das propriedades semelhantes às de psicotrópicos de uma formulação probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) em ratos e em seres humanos. British Journal of Nutrition. 2011;105(5):755-764. Messaoudi M, Violle N, Bisson JF, Desor D, Javelot H, Rougeot C. Efeitos psicológicos benéficos de uma formulação probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) em voluntários humanos saudáveis. Gut Microbes. 2011;2(4):256-261. Arseneault-Bréard J, Rondeau I, Gilbert K, Girard SA, Tompkins TA, Godbout R, et al. A combinação de Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 reduz os sintomas de depressão pós-enfarte do miocárdio e restaura a permeabilidade intestinal num modelo de rato. British Journal of Nutrition. 2012;107(12):1793-1799. Timmerman HM, Koning CJ, Mulder L, Rombouts FM, Beynen AC. Probióticos de uma única estirpe, multicepas e multiespécies — uma comparação da funcionalidade e eficácia. International Journal of Food Microbiology. 2004;96(3):219-233. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, et al. A resistência personalizada da colonização da mucosa intestinal a probióticos empíricos está associada a características únicas do hospedeiro e do microbioma. Cell. 2018;174(6):1388-1405. McFarland LV, Dublin S. Meta-análise de probióticos para o tratamento da síndrome do intestino irritável. World Journal of Gastroenterology. 2008;14(17):2650. Derwa Y, Gracie DJ, Hamlin PJ, Ford AC. Revisão sistemática com meta-análise: a eficácia dos probióticos na doença inflamatória intestinal. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017;46(4):389-400. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, Prescott SL, Reimer RA, Salminen SJ, et al. Documento de consenso de especialistas: declaração de consenso da The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) sobre a definição e o âmbito dos prebióticos. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2017;14(8):491-502. Gibson GR, Roberfroid MB. Modulação alimentar da microbiota colónica humana: introdução ao conceito de prebióticos. The Journal of Nutrition. 1995;125(6):1401-1412. Slavin J. Fibra e prebióticos: mecanismos e benefícios para a saúde. Nutrients. 2013;5(4):1417-35. Topping DL, Clifton PM. Ácidos gordos de cadeia curta e função colónica humana: papéis do amido resistente e dos polissacáridos não amiláceos. Physiological Reviews. 2001;81(3):1031-1064. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. O papel dos ácidos gordos de cadeia curta na interação entre a dieta, a microbiota intestinal e o metabolismo energético do hospedeiro. Journal of Lipid Research. 2013;54(9):2325-2340. Vimbert R. Microbiota "a bactéria protetora": Probióticos, Micronutrientes e Fitoquímicos na modulação do microbioma humano. Masterclass 2017. Madrid-Barcelona, outubro de 2017. Furrie E, Macfarlane S, Kennedy A, Cummings JH, Walsh SV, O'neil DA, et al. A terapêutica simbiótica (Bifidobacterium longum/Synergy 1) inicia a resolução da inflamação em doentes com colite ulcerosa ativa: um ensaio piloto aleatorizado e controlado. Gut. 2005;54(2):242-9. Cappello C, Tremolaterra F, Pascariello A, Ciacci C, Iovino P. Um ensaio clínico aleatorizado (RCT) de uma mistura simbiótica em doentes com síndrome do intestino irritável (IBS): efeitos nos sintomas, no trânsito colónico e na qualidade de vida. International Journal of Colorectal Disease. 2013;28(3):349-58. Rijkers GT, Bengmark S, Enck P, Haller D, Herz U, Kalliomaki M, et al. Orientações para fundamentar a evidência dos efeitos benéficos dos probióticos: estado atual e recomendações para investigação futura. The Journal of Nutrition. 2010;140(3):671S-676S. Sun W, Griffiths MW. Sobrevivência de bifidobactérias em iogurte e em sumo gástrico simulado após imobilização em esferas de gelana–xantana. International Journal of Food Microbiology. 2000;61(1):17-25. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Documento de consenso de especialistas: declaração de consenso da International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics sobre o âmbito e a utilização adequada do termo probiótico. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014;11(8):506-514. Dethlefsen L, Relman DA. Recuperação incompleta e respostas individualizadas da microbiota distal intestinal humana a perturbações repetidas por antibióticos. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011;108(Suppl 1):4554-4561. Hickson M, D'Souza AL, Muthu N, Rogers TR, Want S, Rajkumar C, et al. Utilização de uma preparação probiótica de Lactobacillus para prevenir a diarreia associada a antibióticos: ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. BMJ. 2007;335(7610):80. O'Mahony L, McCarthy J, Kelly P, Hurley G, Luo F, Chen K, et al. Lactobacillus e Bifidobacterium na síndrome do intestino irritável: respostas dos sintomas e relação com os perfis de citocinas. Gastroenterology. 2005;128(3):541-551. Brenner DM, Chey WD. Bifidobacterium infantis 35624: um novo probiótico para o tratamento da síndrome do intestino irritável. Reviews in Gastroenterological Disorders. 2009;9(1):7-15. Donders G, Bellen G, Mendling W. Gestão da candidíase vulvovaginal recorrente como doença crónica. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2010;70(4):306-21. Martinez RC, Franceschini SA, Patta MC, Quintana SM, Gomes BC, De Martinis EC, et al. Melhoria da cura da vaginose bacteriana com dose única de tinidazol (2 g), Lactobacillus rhamnosus GR-1 e Lactobacillus reuteri RC-14: um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Canadian Journal of Microbiology. 2009;55(2):133-138. Turchet P, Laurenzano M, Auboiron S, Antoine JM. Efeito do leite fermentado com o probiótico Lactobacillus casei DN-114001 nas infeções de inverno em idosos não institucionalizados: um estudo piloto aleatorizado e controlado. The Journal of Nutrition, Health & Aging. 2003;7(2):75-77. West NP, Horn PL, Pyne DB, Gebski VJ, Lahtinen SJ, Fricker PA, et al. Suplementação com probióticos para sintomas de doenças respiratórias e gastrointestinais em indivíduos saudáveis fisicamente ativos. Clinical Nutrition. 2014;33(4):581-7. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probióticos na prevenção primária da doença atópica: um ensaio aleatorizado, controlado por placebo. The Lancet. 2001;357(9262):1076-1079. Han Y, Kim B, Ban J, Lee J, Kim BJ, Choi BS, et al. Ensaio aleatorizado sobre Lactobacillus plantarum CJLP133 para o tratamento da dermatite atópica. Pediatric Allergy and Immunology. 2012;23(7):667-673.
Candidíase: Uma Abordagem Integrativa Baseada na Evidência
Dr. Roberto Vimbert - Doutor em Medicina.Pós-graduado em Saúde Pública e Métodos de Investigação Biomédica A descoberta de que alguns microrganismos podiam causar doenças e o desenvolvimento de antibióticos para os combater foi um momento-chave na história da medicina. Isto pôs fim a uma etapa em que pouco se compreendia sobre a saúde e a doença. Mas, ao mesmo tempo, foi como abrir uma “caixa de Pandora”. O combate às infeções trouxe consigo um grande problema na medicina moderna: o uso descontrolado de antibióticos. Isto, ironicamente, contribuiu para que fungos oportunistas como a Candida albicans proliferassem mais e se tornassem um problema. O primeiro caso documentado de candidíase profunda foi publicado em 1861, mas tiveram de passar mais de 120 anos para que, em 1983, Orion Truss, na publicação “The Missing Diagnosis”, expusesse a importância da candidíase como fator de risco em perturbações que se manifestam com fadiga crónica, distensão abdominal e sintomas diversos [1]. Hoje, quatro décadas depois, a medicina baseada na evidência oferece-nos uma visão mais completa do impacto deste desequilíbrio e, sobretudo, estratégias seguras e eficazes para o abordar de forma integrativa. A Candidíase Numa Perspetiva Integrativa Candida albicans é um fungo leveduriforme que nos acompanha naturalmente ao longo de toda a vida, ou seja, faz parte da nossa microbiota habitual e habita naturalmente na boca, garganta, esófago e trato genital. Pode coexistir em equilíbrio com as bactérias e leveduras do nosso organismo [2]. A estabilidade do nosso microbioma é indispensável para a nossa saúde; o problema surge quando algum desequilíbrio no meio interno permite a sua descompensação e, consequentemente, a sua proliferação descontrolada. O perfil característico deste doente é o de uma mulher entre os 15 e os 50 anos, com sintomatologia diversa. Isto não nos deve confundir: não é uma condição exclusiva das mulheres, embora nelas exista uma maior incidência de sintomas associados ao uso crónico de antibióticos, contracetivos orais, antecedentes de infeções vaginais persistentes por leveduras, sintomatologia associada à síndrome pré-menstrual, sensibilidades alimentares e alterações digestivas.[3]. Estudos epidemiológicos mostram que a candidíase vulvovaginal afeta 75% das mulheres pelo menos uma vez na vida, e até 8% apresenta-a de forma recorrente, exigindo uma abordagem mais integra l[4]. Demócrito (500 a.C.) referia que o “homem era um pequeno cosmos, tal como o cosmos era um grande homem”; e esta compreensão da importância do equilíbrio micro e macroscópico é vital para nos consciencializar para a prevenção de hábitos e costumes que podem romper o frágil equilíbrio do meio interno. Diversos fatores podem desencadear este desequilíbrio: Utilização recorrente ou prolongada de antibióticos que alteram a microbiota protetora Stress crónico que enfraquece o sistema imunitário Alimentação rica em açúcares refinados e hidratos de carbono simples Desregulação hormonal (gravidez, contracetivos, menopausa) Diabetes mal controlada ou resistência à insulina Utilização de corticoides ou imunossupressores Quando estes fatores se conjugam, os lactobacilos — os nossos guardiões microbianos — diminuem em número e função, o pH das mucosas altera-se, e o fungo Candida pode transformar a sua morfologia de levedura em forma filamentosa invasiva, penetrando a barreira intestinal e formando estruturas resistentes conhecidas como biofilmes [5]. Manifestações Clínicas: Um Espetro Alargado A candidíase pode manifestar-se clinicamente em diferentes localizações e a sua sintomatologia é muito característica: Candidíase vulvovaginal: Habitualmente manifesta-se com comichão intensa, corrimento esbranquiçado grumoso, ardor ao urinar e dor durante as relações sexuais. Candidíase oral: Apresenta-se sob a forma de placas esbranquiçadas na língua e na mucosa bucal, sensação de ardor e alteração do paladar. É mais frequente em pessoas imunodeprimidas e utilizadores de próteses dentárias [6]. Candidíase intestinal: Embora seja menos reconhecida clinicamente, pode apresentar quadros subclínicos com distensão abdominal, gases, alterações do trânsito intestinal, fadiga crónica, confusão mental, desejos intensos por açúcar e alterações de humor. Os estudos correlacionam que a ligação entre disbiose intestinal e candidíase recorrente noutras localizações é cada vez mais evidente [7]. Protocolo Integrativo de Quatro Fases A prática clínica tem priorizado a procura de um alívio rápido e eficaz do desconforto, mas a evidência clínica tem trazido mais dados para alcançar o restabelecimento de um equilíbrio real e duradouro da nossa microbiota e o controlo deste tipo de infeções. Isto quer dizer que, embora o tratamento das manifestações clínicas incómodas possa ser rápido e eficaz, a prática baseada na evidência clínica mostra uma abordagem sequencial e estruturada para a prevenção e o controlo de quadros subclínicos persistentes no tratamento da candidíase. Fase 1: Preparação e Apoio à Detoxificação O objetivo inicial é preparar os órgãos de eliminação para minimizar a síndrome de Herxheimer ou “die-off"—neste caso, a reação que pode ocorrer quando a carga fúngica começa a reduzir-se de forma massiva, libertando toxinas que podem causar fadiga, cefaleia e mal-estar temporário [8]. Isto é algo a que se chama frequentemente “crise curativa”, podendo ser adotadas medidas preventivas para o evitar. Estratégias-chave: Suporte hepático (cardo-mariano, alcachofra, desmodium) Enzimas digestivas para otimizar a digestão Fibra hidrossolúvel (goma guar, sementes de psílio, pectina), que se pode ligar às toxinas no intestino e facilitar a sua eliminação [9] Hidratação abundante (2-2.5 litros/dia) Fase 2: Limpeza Intestinal e Disrupção de Biofilmes Os fungos, como todos os microrganismos colonizadores, desenvolvem os seus ecossistemas e protegem-nos. Neste caso, os chamados biofilmes de Candida são estruturas de matriz extracelular que protegem o fungo de substâncias antifúngicas e do nosso próprio sistema imunitário. Investigações recentes (2024) demonstram que enzimas específicas e compostos como o óleo de orégãos podem degradar esta matriz protetora [10]. Estratégias-chave: Óleo de orégãos (carvacrol >70%): 3-5 gotas 2 vezes/dia, às refeições Probióticos protetores (separados 2-3 horas do orégão): 10.000-20.000 milhões de UFC Continuação do suporte hepático Fase 3: Eliminação Ativa da Candidíase Esta é, na realidade, a fase de correção ou tratamento intensivo, e a evidência indica que deverá ter uma duração média de 6 semanas. Uma meta-análise de 2025, que avaliou 13 ensaios clínicos aleatorizados, determinou o papel protetor dos probióticos na candidíase oral (OR: 0.38), com uma redução das taxas de recorrência (OR 0.06), indicando que os probióticos não só eliminam a Candida como também previnem a sua recolonização [11]. Estratégias-chave: Antifúngicos naturais: Ácido caprílico (1200mg/dia): Destrói a membrana celular fúngica [12] Óleo de orégãos: Ação antifúngica do carvacrol Alho (Allium sativum): A alicina provoca stress oxidativo no fungo [13] Extrato de semente de toranja: Antimicrobiano de largo espetro Probióticos de alta potência com estirpes específicas: Lactobacillus rhamnosus R0011 (eficaz na candidíase vulvovaginal recorrente) [14] Lactobacillus reuteri RC-14 Saccharomyces boulardii (levedura probiótica não afetada por antifúngicos) Dose: 10.000-20.000 milhões de UFC por dia Suporte imunitário: Vitamina D3 (2000-4000 UI/dia): 80% da população tem défice, sendo essencial para a imunidade inata [15] Vitamina C (500-1000mg/dia): Fundamental para a função leucocitária Zinco (15-30mg/dia): Cofator em >300 reações enzimáticas imunitárias Selénio (100-200µg/dia): Antioxidante e estimulante imunitário Dieta anti-Candida rigorosa durante estas 6 semanas: Eliminar: açúcares refinados, farinhas brancas, álcool, produtos fermentados (na fase aguda) Reforçar: vegetais verdes, proteína de qualidade, gorduras saudáveis (óleo de coco, azeite virgem extra, abacate), especiarias antifúngicas (alho, gengibre, curcuma, canela) Fase 4: Reparação Intestinal e Prevenção de Recorrências Esta fase é imprescindível para consolidar resultados, prevenir quadros oportunistas recorrentes e evitar que a cândida se torne uma “companheira incómoda” para toda a vida. Com muita frequência, os protocolos terapêuticos falham aqui: “eliminam o fungo, mas não reparam os danos”. L-Glutamina: Uma meta-análise de 2024 avaliou ensaios clínicos sobre suplementação com glutamina e permeabilidade intestinal, demonstrando que doses superiores a 30g/dia produzem uma redução significativa da permeabilidade intestinal ao melhorar as proteínas de união estreita (tight junctions), como a ocludina e a ZO-1 [16]. Na prática clínica, doses de 5-10g/dia durante 12-16 semanas são eficazes e bem toleradas. Hericium erinaceus (Juba de leão): Este lendário cogumelo medicinal contém até 40% de polissacarídeos, que demonstraram regenerar a mucosa gastrointestinal. Estudos de 2024-2025 mostram que reduz marcadores inflamatórios (MPO) em modelos de doença inflamatória intestinal e melhora a integridade da barreira intestinal [17,18]. Dose: 500-1000mg/dia de extrato padronizado. Ómega-3 (EPA+DHA): naturalmente, os ácidos gordos, neste caso, contribuem para reduzir a inflamação intestinal, inibindo a via NF-κB e melhorando a fluidez das membranas celulares. Dose: 1000-2000mg/dia [19]. Probióticos de manutenção: Continuar com probióticos multicepas é importante para manter as condições de equilíbrio do microbioma, em doses de 5.000-10.000 milhões UFC. Reintrodução progressiva dos alimentos: indicações dietéticas claras para que, a partir da semana 18, se possa reintroduzir o consumo, a cada 3-4 dias, de fruta com teor moderado de açúcar, lacticínios fermentados e farinhas integrais ocasionais, vigiando sempre a tolerância aos mesmos. Probióticos e suplementos A suplementação nutricional com preparados probióticos específicos é fundamental. Estirpes como Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidum competem com a Candida pelo espaço e pelos nutrientes, produzem ácidos orgânicos que acidificam o meio, secretam substâncias antifúngicas naturais e estimulam o sistema imunitário local [20,21]. Em casos de candidíase vaginal recorrente, a utilização combinada de probióticos orais e vaginais apresenta resultados superiores ao tratamento exclusivamente local, uma vez que o reservatório intestinal deve ser abordado em simultâneo [22]. Além disso, a suplementação nutricional com preparados polivitamínico-minerais é uma boa opção para repor carências e enfrentar quadros patológicos de Candida, especialmente em doentes com malnutrição ou défices múltiplos documentados [23]. Conclusão A Candida albicans é uma levedura altamente oportunista que aproveita a mais pequena quebra da nossa barreira defensiva para se reinstalar. Por isso, a candidíase resultante deste desequilíbrio de colonização é mais do que uma simples infeção fúngica: representa um desequilíbrio complexo que exige uma abordagem integrativa e estruturada. A evidência científica mais recente (2024-2025) apoia um protocolo de quatro fases que não só elimina o fungo, como também prepara o terreno, repara os danos e previne recorrências. E é possível prevenir novos surtos com a adoção de estratégias simples: Manter a limitação de açúcares refinados (permanente) Gestão do stress: técnicas de relaxamento, sono adequado (7-8h), exercício moderado Utilização prudente de antibióticos: apenas quando forem estritamente necessários, e sempre acompanhados de probióticos Manter uma microbiota protetora: probióticos cíclicos (1 mês por trimestre) Alimentação rica em prebióticos naturais: vegetais, fibra, alimentos fermentados. Como afirmaram Pizzorno e Murray na sua Enciclopédia de Medicina Natural: "O tratamento das infeções por Candida deve centrar-se em melhorar a competência imunitária e restabelecer o equilíbrio microbiano normal" [24]. Referências Bibliográficas [1] Truss CO. O Diagnóstico em Falta. Birmingham, Alabama: The Missing Diagnosis Inc; 1983.[2] Comité Nacional de Normas para Laboratórios Clínicos (NCCLS). Método de referência para o teste de suscetibilidade antifúngica de leveduras por diluição em caldo. Norma aprovada M27-A. Wayne, PA: NCCLS; 1997.[3] Paillaud E, Merlier I, Dupeyron C, Scherman E, Poupon J, Bories PN. Candidíase oral e défices nutricionais em doentes idosos hospitalizados. Br J Nutr. 2004;92:861-7.[4] Sobel JD, Vempati YS. Inter-relação fisiopatológica entre a vaginose bacteriana e a candidíase vulvovaginal. Microorganisms. 2024 Jan 5;12(1). PMID: 38257941[5] Bandara HM, Matsubara VH, Samaranayake LP. Terapias futuras direcionadas para eliminar biofilmes de Candida e infeções associadas. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017 Mar;15(3):299-318. PMID: 27927053[6] Akpan A, Morgan R. Candidíase oral. Postgrad Med J. 2002;78:455-9.[7] Jawhara S. Uma alimentação saudável e um estilo de vida equilibrado melhoram a microbiota intestinal e ajudam a combater a infeção fúngica. Microorganisms. 2023 Jun;11(6):1556. PMID: 37374827[8] Jarisch A, Herxheimer K. A reação de Jarisch-Herxheimer. Z Hautkr. 1895;6:329-47.[9] Pizzorno J, Murray M. Enciclopédia de Medicina Natural. 2.ª Ed. Barcelona: Tutor; 1999.[10] Bugyna L, Bilská K, Boháč P, et al. Inibição fotodinâmica de biofilmes de Candida albicans. Molecules. 2024 Aug 19;29(16):3917. PMID: 39202995[11] Wright E, et al. Potenciar os probióticos no combate à candidíase: mecanismos, evidência e perspetivas futuras. Microorganisms. 2025 Nov;11(11):779. PMC12653789[12] Bergsson G, Arnfinnsson J, Steingrímsson O, Thormar H. Eliminação in vitro de Candida albicans por ácidos gordos e monoglicéridos. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3209-12.[13] Khounganian RM, Alwakeel A, et al. A eficácia antifúngica de extratos puros de alho, cebola e limão contra Candida albicans. Cureus. 2023. Acedido em 17 de abril de 2025.[14] Wang Y, Liu Z, Chen T. Probióticos no tratamento da candidíase vulvovaginal. J Clin Med. 2024 Aug 30;13(17):5163. DOI: 10.3390/jcm13175163[15] Aranow C. Vitamina D e o sistema imunitário. J Investig Med. 2011;59:881-6.[16] Abbasi F, Haghighat Lari MM, Khosravi GR, et al. Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos sobre os efeitos da suplementação com glutamina na permeabilidade intestinal em adultos. Amino Acids. 2024 Oct 13;56(1):60. DOI: 10.1007/s00726-024-03420-7[17] Menon A, Jalal A, Arshad Z, Nawaz FA, Kashyap R. Benefícios, efeitos secundários e utilizações de Hericium erinaceus como suplemento: uma revisão sistemática. Front Nutr. 2025;12:1641246. Publicado em 29 de julho de 2025.[18] Chen D, Yang X, Zheng C, et al. Extratos de Hericium erinaceus aliviam a doença inflamatória intestinal ao regular a imunidade e a microbiota intestinal. Oncotarget. 2017 Oct 17;8(49):85838-85857. PMC5689651[19] Calder PC. Ácidos gordos ómega-3 e processos inflamatórios. Nutrients. 2010;2:355-74.[20] Reid G, Bruce AW. Probióticos para prevenir infeções do trato urinário: fundamento e evidência. World J Urol. 2006;24:28-32.[21] Romeo MG, et al. Papel dos probióticos na prevenção da colonização entérica por Candida em recém-nascidos prematuros: incidência de sépsis tardia e desfecho neurológico. J Perinatol. 2011 Jan;31(1):63-9.[22] Ang XY, Chung FY, Lee BK, et al. Os lactobacilos reduzem as recorrências de candidíase vaginal em mulheres grávidas: um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. J Appl Microbiol. 2022;132(4):3168-3180. PMID: 34860466[23] Wintergerst ES, Maggini S, Hornig DH. Contributo de vitaminas e oligoelementos selecionados para a função imunitária. Ann Nutr Metab. 2007;51:301-23.[24] Pizzorno JE, Murray MT. Manual de Medicina Natural. 2.ª ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999.

